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细胞凋亡相关疾病与Caspase家族(3)

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摘要：

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0 引言细胞凋亡(apoptosis)，也称为程序性细胞死亡(programmed cell death，PCD)，是为了维持机体内环境的稳定，细胞内预存的由相关基因控制的死亡程序被某种因素诱发，进而引起细胞死亡的过程[1]。凋亡的概念是1972年由Kerr等三位科学家首次提出，他们对凋亡的形态学特征进行了简要描述，从此，细胞凋亡成为了世界各国科学家研究的热点问题。细胞凋亡和细胞坏死(necrosis)是两种完全不同的细胞死亡形式，细胞坏死是因各种病理因素导致的细胞被动死亡。肿瘤的重要特征之一就是机体不能维持自身细胞数量的适当平衡[2]，而细胞凋亡则能够清除机体衰老的、异常的或损伤的细胞，是机体维持自身环境稳定和保持正常生长发育的重要生物学现象，因此，细胞凋亡具有重要的生物学意义，深入探讨细胞凋亡的具体作用机制与调控机制对肿瘤和某些疾病的预防及治疗具有重大价值[3]。Caspase (cysteinyl aspartate specific protesae) 是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶家族，其家族成员在细胞凋亡的启动、执行过程中均起关键作用。在细胞凋亡的内源性传导通路中，Caspase-8位于传导通路上游的核心位置，是最重要的凋亡启动因子，在其他相关因子的参与下，引起Caspase-8的自身激活，从而进一步激活下游的Caspase家族成员，引发级联放大效应，最终导致细胞凋亡的发生[4]。Caspase家族在细胞凋亡中的作用已被众多科学家广泛关注。1 细胞凋亡细胞凋亡同细胞的分裂、分化一样是机体生长和发育的基础，具有重要的生物学意义：①清除多余的、无用的、发育不正常的以及完成正常使命的衰老细胞；②与增殖保持着对立统一、相互协调的动态平衡，维持细胞群体数目的自身稳定；③维持正常生长发育和免疫系统的克隆选择，塑造机体的某些部分，去除不需要的结构[5]。机体细胞增殖与凋亡过程达到动态平衡是维护其自身稳定的必要条件，细胞凋亡过度或不足均可导致疾病，凋亡不足多见于自身免疫性疾病及肿瘤；凋亡过度则与多种退行性病变、免疫缺陷密切相关[6]。2 Caspase家族Caspase (cysteinyl aspartate specific protesae) 是一类含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶家族，也是一种 IL-1转化蛋白酶[7]。种类众多，目前已发现的Caspase有16种。它们通常具备以下特点：①都是半胱氨酸蛋白酶；②都含有五肽保守序列-QACRG；③都以无活性的酶前体形式存在；④活化后都具有独特的催化活性，将底物在天冬氨酸位点后切断；⑤都特异性识别底物的基因序列。Caspase家族成员大致分为两类[8]，一类是启动型Caspase(Initiator Caspase)，包括Caspase-2、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10等成员，它们位于Caspase细胞凋亡传导通路的上游，能在相关辅助因子的作用下发生自身活化，进一步激活下游的Caspase。另一类是执行型Caspase (Executioner Caspase)，包括Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7等成员，它们特异性的裂解底物，使机体细胞发生形态学和生化改变，进一步发生细胞凋亡[9]。Caspase家族成员在氨基酸结构、序列均具有相似性。Caspase酶原是一单一多肽，其分子量约为30-50ku，由N端前域、10ku的小亚基单位和20ku的大亚基单位组成。Caspase酶原分子激活后，大小亚基解离，重新组装成四聚体活性复合物，两个大亚基在外围，两个小亚基在中间，其中每个异二聚体都包含一个催化位点。每一种Caspase酶原的大小亚基具有高度同源性，然而它的N端前域的同源性比较低，因此Caspase成员的N端前域便成为了鉴别Caspase家族成员的关键指标。3 肿瘤与Caspase家族许多肿瘤治疗方法是通过各种相关因子对Caspase前体进行活化而进行的[10]。Flavopiridol在大部分淋巴细胞系中下调Bcl-2，诱导细胞凋亡，也可以通过P53途径，诱导细胞凋亡。Byrd等研究发现，CLL细胞系中，Flavopiridol通过对Caspase的活化来诱导细胞凋亡，而没有涉及以上方式。在MCF-7细胞系中，用病毒载体导入Caspase-3基因至ADR MCF-7细胞系中，发现导入Caspase-3后的ADR细胞比导入前的细胞中Caspase-3表达水平及Caspase-3的活性均明显提高。同时我们还发现Caspase-3前体的高表达，对细胞的凋亡水平无任何影响，但它对药物的敏感性已达到了没有ADR存在的细胞的水平，提示Caspase家族成员在化疗药物的抗药性研究中具有重要的作用[11]。通常Caspase抑制剂和Caspase表达的改变，比如FLIP上调、Bcl-2隔离Caspase从而降低了细胞调亡，都可以导致肿瘤细胞对化疗药物的耐药产生。肿瘤细胞对化疗药物耐药性的产生及药物诱导肿瘤细胞调亡均与Caspase的活化有关。细胞调亡被抑制以后，细胞的生存时间延长，细胞死亡率降低，细胞数量增加，从而导致肿瘤的发生，这有可能是恶性肿瘤发生的机制之一。肿瘤的治疗的关键问题是找到使癌细胞得到消灭而不影响正常细胞的方法，也就是解决肿瘤治疗靶向性的问题[12]。肿瘤靶向治疗主要有两种方案：一种是运用肿瘤特异性因子选择性进入细胞系统，运用肿瘤特异性启动子来进行转录调节，在研究Caspase家族参与的细胞凋亡的肿瘤生物治疗中，已经有人探索了靶向治疗的可能性。位于小鼠probasin基因中的一个前列腺特异性结合位点，我们称为ARR(2)PB，ARR(2)PB包括两个雄激素反应区域ARR，每个区域又包含两个雄激素受体结合位点，它们位于probosin基因的上游，是转录的必需元件。Caspase-9包括两个二聚体配体AY结合位点，在各期细胞中，能调控Caspase的活化、细胞凋亡和化学诱导的二聚体浸润等反应[13]。Shariat等运用一种脂质载体渗透的、无毒的二聚体化学诱导剂(chemical iuducers of dimerization，CID)来调控导入了Caspase-1和Caspase-3的载体Adv，并联合运用Fas信号，由于CID对肿瘤细胞具有亲和性，使得这一系统能迅速定位到肿瘤组织中产生细胞凋亡，所以我们认为，以CID调控Caspase为基础的靶向基因治疗方法是安全有效的。恶性肿瘤细胞中含有大量的端粒酶，而正常组织细胞中没有，端粒酶的活性受细胞内hTERT水平的限制[14]。4 恶性血液病与Caspase家族Drain等用RT-PCR方法分析人类细胞中。Caspase-3、Caspase-4、Caspase-6及Caspase-2长、短异构体的表达，发现这此基因在白血病细胞系及初诊的急性髓系细胞白血病患者骨髓标本中的表达有异质性[15]。bcr/abl基因可能在细胞色索C释放、Caspases活化的上游起作用，Caspases表达缺陷可能与白血病耐药有关，且可作为预后指标。在T-ALL细胞株CCRF-CEM、P53诱导的凋亡也与Caspase，尤其Caspase-3的活化有关。5 心血管疾病与Caspase家族Caspase与心血管系统疾病的关系中，最典型的例子是缺血-再灌注损伤诱发细胞凋亡，随后出现的心力衰竭。缺氧导致的细胞死亡主要是通过诱发细胞凋亡而产生的。周舟等研究表明，机体缺氧3h，即可引起心肌细胞中Caspase-3的表达升高，缺氧6h，Caspase-3的表达升至峰值，随后的观察时间中Caspase-3的始终保持高表达状态，这说明Caspase-3的活化在缺血缺氧诱导的细胞凋亡过程中起重要作用[16]。心肌细胞凋亡水平升高的直接后果就是心肌细胞数量的明显减少，使得心肌收缩力显著下降，进一步发展就导致心衰的发生。6 糖尿病与Caspase家族糖尿病是一种常见代谢性疾病，在我国发病率很高，它以慢性高血糖为特征。主要原因是B细胞功能缺陷导致的胰岛素分泌障碍或胰岛素抵抗导致胰岛素分泌相对不足，但糖尿病的具体病因和发病机制尚未完全阐明。大量临床研究证明，胰岛的B细胞凋亡是1型糖尿病发病的直接原因，也是2型糖尿病发病的重要因素。为对抗胰岛索抵抗导致胰岛素分泌相对不足和B细胞功能缺陷，B细胞合成、分泌胰岛素的作用增强，胰岛索的大量合成超过了内质网对蛋白质的折叠能力，导致内质网过载引发长期的内质网应激，最终发生Caspase细胞凋亡级联反应和B细胞的凋亡。7 炎症、组织损伤与Caspase家族实验证明，在炎症和组织损伤过程中，许多炎性细胞，如中性粒细胞和其它滞留的细胞都存在细胞凋亡机制。当细胞膜完整时，被巨噬细胞识别、清除，避免了继发的炎症反应。Caspase家族在上述过程中发挥重要作用。目前已证实的是皮肤损伤、中枢神经损伤和炎症反应与Caspase启动的细胞凋亡有关[17]。8 总结综上，Caspase家族成员在细胞凋亡相关疾病的发生发展中发挥关键作用。随着对Caspase家族成员的更深入研究，一定会为未来疾病的诊断治疗提供突破口。参考文献[1] C h u i A J, O k o n d o M C, R a o S D, e t a l.N-t e r m i n a l degradation activates the NLRP1B inflammasome[J].Science,2019,364(6435):82-85.[2] Kumar K, Kumar A, Keegan RM, et al. 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