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细胞凋亡相关疾病与Caspase家族(2)

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摘要：

肿瘤的治疗的关键问题是找到使癌细胞得到消灭而不影响正常细胞的方法，也就是解决肿瘤治疗靶向性的问题[12]。肿瘤靶向治疗主要有两种方案：一种是运用肿瘤特异性因子选择性进入细胞系统，运用肿瘤特异性启动子来进行转录调节，在研究Caspase家族参与的细胞凋亡的肿瘤生物治疗中，已经有人探索了靶向治疗的可能性。位于小鼠probasin基因中的一个前列腺特异性结合位点，我们称为ARR(2)PB，ARR(2)PB包括两个雄激素反应区域ARR，每个区域又包含两个雄激素受体结合位点，它们位于probosin基因的上游，是转录的必需元件。Caspase-9包括两个二聚体配体AY结合位点，在各期细胞中，能调控Caspase的活化、细胞凋亡和化学诱导的二聚体浸润等反应[13]。Shariat等运用一种脂质载体渗透的、无毒的二聚体化学诱导剂(chemical iuducers of dimerization，CID)来调控导入了Caspase-1和Caspase-3的载体Adv，并联合运用Fas信号，由于CID对肿瘤细胞具有亲和性，使得这一系统能迅速定位到肿瘤组织中产生细胞凋亡，所以我们认为，以CID调控Caspase为基础的靶向基因治疗方法是安全有效的。恶性肿瘤细胞中含有大量的端粒酶，而正常组织细胞中没有，端粒酶的活性受细胞内hTERT水平的限制[14]。

4 恶性血液病与Caspase家族

Drain等用RT-PCR方法分析人类细胞中。Caspase-3、Caspase-4、Caspase-6及Caspase-2长、短异构体的表达，发现这此基因在白血病细胞系及初诊的急性髓系细胞白血病患者骨髓标本中的表达有异质性[15]。bcr/abl基因可能在细胞色索C释放、Caspases活化的上游起作用，Caspases表达缺陷可能与白血病耐药有关，且可作为预后指标。在T-ALL细胞株CCRF-CEM、P53诱导的凋亡也与Caspase，尤其Caspase-3的活化有关。

5 心血管疾病与Caspase家族

Caspase与心血管系统疾病的关系中，最典型的例子是缺血-再灌注损伤诱发细胞凋亡，随后出现的心力衰竭。缺氧导致的细胞死亡主要是通过诱发细胞凋亡而产生的。周舟等研究表明，机体缺氧3h，即可引起心肌细胞中Caspase-3的表达升高，缺氧6h，Caspase-3的表达升至峰值，随后的观察时间中Caspase-3的始终保持高表达状态，这说明Caspase-3的活化在缺血缺氧诱导的细胞凋亡过程中起重要作用[16]。心肌细胞凋亡水平升高的直接后果就是心肌细胞数量的明显减少，使得心肌收缩力显著下降，进一步发展就导致心衰的发生。

6 糖尿病与Caspase家族

糖尿病是一种常见代谢性疾病，在我国发病率很高，它以慢性高血糖为特征。主要原因是B细胞功能缺陷导致的胰岛素分泌障碍或胰岛素抵抗导致胰岛素分泌相对不足，但糖尿病的具体病因和发病机制尚未完全阐明。大量临床研究证明，胰岛的B细胞凋亡是1型糖尿病发病的直接原因，也是2型糖尿病发病的重要因素。为对抗胰岛索抵抗导致胰岛素分泌相对不足和B细胞功能缺陷，B细胞合成、分泌胰岛素的作用增强，胰岛索的大量合成超过了内质网对蛋白质的折叠能力，导致内质网过载引发长期的内质网应激，最终发生Caspase细胞凋亡级联反应和B细胞的凋亡。

7 炎症、组织损伤与Caspase家族

实验证明，在炎症和组织损伤过程中，许多炎性细胞，如中性粒细胞和其它滞留的细胞都存在细胞凋亡机制。当细胞膜完整时，被巨噬细胞识别、清除，避免了继发的炎症反应。Caspase家族在上述过程中发挥重要作用。目前已证实的是皮肤损伤、中枢神经损伤和炎症反应与Caspase启动的细胞凋亡有关[17]。

8 总结

综上，Caspase家族成员在细胞凋亡相关疾病的发生发展中发挥关键作用。随着对Caspase家族成员的更深入研究，一定会为未来疾病的诊断治疗提供突破口。

[1] C h u i A J, O k o n d o M C, R a o S D, e t a l.N-t e r m i n a l degradation activates the NLRP1B inflammasome[J].Science,2019,364(6435):82-85.

[2] Kumar K, Kumar A, Keegan RM, et al. Recent advances in the neurobiology and neuropharmacology of Alzheimer's disease[J].Biomed Pharmacother,2017,20(98):297-307.

[3] Liang F,Wang B, Bao L,et al. Overexpression of 1LK promotes temozolomide resistance in glioma cells[J]. Mol Med Rep,2017,15(3):1297-1304.

[4] Parashap P, Tripathi CB, Arya M, et al. A facile approach for fabricating CD44-targeted delivery of hyaluronic acidfunctionalizcd PCL nanoparticles in urethane-induced lung cancer:Bcl-2, MMP-9, Caspase-9and BAX as potential markers[J]. Drug Deliv Transl Res,2019,9(1):37-52.

[5] Chai J,Shiozaki E,Srinivascula SM, et al. Strctural basis of Caspase-7 inhibition by XIAP [J]. Cell,2001,104:769-780.

文章来源：《中国肛肠病杂志》网址: http://www.zggcbzz.cn/qikandaodu/2021/0113/507.html