溶酶体非选择性阳离子通道即的研究进展(2) - 中国肛肠病杂志杂志社投稿

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溶酶体非选择性阳离子通道即的研究进展(2)

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沈等发现鞘磷脂、PI（4，5）P2可抑制TRPML1，防止TRPML1 在溶酶体以外的细胞器上发挥作用[13]。报道显示PI（3，5）P2-诱导的TRPML1活性在PI（4，5）P2存在下降低。腺苷的积聚可能抑制TRPML1 通道，从而使得溶酶体功能受损[19]。TRPML1介导的溶酶体Ca2+信号可通过控制mTORC1活性介导自噬酶与溶酶体融合。当mTORC1在全营养条件下转移到溶酶体表面时，mTORC1活化，从而抑制自噬[20]。相反，在饥饿的情况下，mTORC1失活并从溶酶体表面解离。然而也有研究指出TRPML1介导的Ca2+释放也可以在长期饥饿下使mTORC1恢复活性，可成为蛋白质合成的平衡性机制[21]。

3 TRPML1与非肿瘤性疾病的关系

TRPML1是维持细胞内钙离子稳定的重要通道之一，它对钙离子的非选择性的通透使它成为介导溶酶体钙交换的基础。因此TRPML1功能的突变和失活可以引起一系列的疾病。最先被阐述的就是TRPML1突变导致人IV型溶酶体贮积病，该疾病是一种严重的溶酶贮积症，由Niemann-Pick，C1型（尼曼匹克NPC1）蛋白的缺陷引起，以精神运动迟缓和视力障碍为主要症状。后续的研究也提示TRPML1的突变可致运动和视网膜缺陷，以及脂褐素的溶酶体内积累[22]。在研究线虫时发现CUP-5是由MCOLN1编码的秀丽隐杆线虫TRPML1的唯一直接通道，该通道的突变导致溶酶体数量增加，溶酶体功能失活和胚胎死亡[23]。最近，有人提出TRPML1参与了HIV患者中Aβ肽的积累，发现HIV外壳蛋白gp120在早发性阿尔茨海默病的小鼠模型中可以抑制TRPML1通道，从而抑制Aβ的清除[24]。

4 TRPML1与肿瘤的关系

最近，逐渐认识到溶酶体及通道蛋白与多种肿瘤发生发展有关，包括异常增殖，转移和血管生成[25-26]。研究示溶酶体衍生的组织蛋白酶可以通过刺激基质金属蛋白酶降解细胞外基质组分，促使肿瘤迁移，侵袭和转移性。但是TRPML1通道在肿瘤领域中的作用还知之甚少，近两年多个学者评估了溶酶体 Ca2+通道是否也与恶性转化有关，他们发现Ca2+，第二信使和第三信使（包括NAADP等）与肿瘤有潜在的联系[27-28]。有报道称MCOLN1即人TRPML1的高表达，可以使原癌基因HRAS激活突变，与肿瘤的发生有密切关系[8]。近期一份报告显示，胰腺导管腺癌（PAD）中溶酶体的活性增加，并与转录因子EB相关[29]。近期有报道TRPML1在三阴性乳腺癌中特异性上调，其表达下调可以抑制三阴性乳腺癌的生长。该文献证明TRPML1是通过控制mTORC1活性和溶酶体ATP的释放来调节三阴性乳腺癌的发展[9]，该结果推测TRPML1有望成为乳腺癌治疗的靶点，甚至可以成为其他肿瘤研究的切入点。最新的报道示四溴双酚A（TBBPA）可以增加包括肝癌在内的多种肿瘤的风险，TBBPA可以绑定到TRPML1上，与激动剂ML-SA1的结合位置一致。TBBPA-TRPML1复合物调节溶酶体胞吐作用，从而促进在肝癌细胞中的转移，敲除TRPML1显著降低了肝癌侵袭和转移[30]。

与上述研究不尽相同的是，缺乏TRPML1的黑色素瘤细胞表现出降低的生存，增殖，肿瘤生长和巨胞饮作用，以及丝氨酸耗竭和蛋白毒性应激，TRPML1负调节黑色素瘤中的ERK磷酸化和mTORC1活性[10]。所谓的TRPML1与肿瘤发生的机制的差异可能反映了不同类型肿瘤中存在着不同的调控基因。

5 总结与展望

TRPML1是瞬时受体电位（TRPML）通道mucolipin亚家族的一员，TRPML1可以将Ca2+从溶酶体腔转移到细胞质中，在许多溶酶体依赖性细胞中是必不可少的。该通道的活性除了受溶酶体腔和胞质中Ca2+和H+浓度的调节外，还可以被PI（3，5）P2，活化氧（ROS）及一些小分子化合物包括ML-SA1等激活，同时被鞘磷脂，PI（4，5）P2，腺苷及雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等抑制。然而，这些化合物调节该通道的具体机制，需要做更多的工作来充分阐明。TRPML1的功能与疾病的发生发展越来越受关注。最先被报道的是TRPML1突变引起的溶酶体贮积病，导致认知，运动缺陷以及视网膜变性等。相继其他疾病如HIV，阿尔茨海默病等与TRPML1的关系也受到了关注，但机制尚不明确。近期，TRPML1通道表达与肿瘤之间的关系的研究为肿瘤诊断提供新的基础，但研究甚少，需要大量进一步的探索，相信TRPML通道会在肿瘤的诊断和治疗中发挥重要作用。

[1]Kartik Venkatachalam ，Craig channels[J].：387-417.

[2]Venkatachalam K，Wong C O，Zhu M X.The role of TRPMLs in endolysosomal trafficking and function[J].Cell Calcium，2015，58（1）：48-56.

[3]Grimm C，Butz E，Chen C C，et al.From mucolipidosis type IV to Ebola：TRPML and two-pore channels at the crossroads of endolysosomal trafficking and disease[J].Cell calcium，2017，（67）：148-155.

文章来源：《中国肛肠病杂志》网址: http://www.zggcbzz.cn/qikandaodu/2021/0707/657.html